Multidisciplinary Management of Fabry Disease: Current Perspectives.

Fabry disease (FD) is a rare, recessive X-linked, multisystemic lysosomal storage disorder (LSD) that results from a deficiency in the hydrolase alpha-galactosidase A (α-GalA) caused by a GLA gene variant. The progressive accumulation of the glycosphingolipid globotriaosylceramide (Gb3) in organs such as skin, kidney, brain, joints, vascular walls and eyes are responsible for the wide spectrum of clinical manifestations, often unspecific. In result, clinically relevant and life-threatening complications, such as malignant ventricular arrhythmia, sudden cardiac death, end stage kidney failure and stroke may occur. In this review, we will describe the clinical features and the current perspectives in the multidisciplinary management Of FD patients.

Fabry Disease Therapy: State-of-the-Art and Current Challenges.

Fabry disease (FD) is a lysosomal storage disorder caused by mutations of the GLA gene that lead to a deficiency of the enzymatic activity of α-galactosidase A. Available therapies for FD include enzyme replacement therapy (ERT) (agalsidase alfa and agalsidase beta) and the chaperone migalastat. Despite the large body of literature published about ERT over the years, many issues remain unresolved, such as the optimal dose, the best timing to start therapy, and the clinical impact of anti-drug antibodies. Migalastat was recently approved for FD patients with amenable GLA mutations; however, recent studies have raised concerns that "in vitro" amenability may not always reflect "in vivo" amenability, and some findings on real-life studies have contrasted with the results of the pivotal clinical trials. Moreover, both FD specific therapies present limitations, and the attempt to correct the enzymatic deficiency, either by enzyme exogenous administration or enzyme stabilization with a chaperone, has not shown to be able to fully revert FD pathology and clinical manifestations. Therefore, several new therapies are under research, including new forms of ERT, substrate reduction therapy, mRNA therapy, and gene therapy. In this review, we provide an overview of the state-of-the-art on the currently approved and emerging new therapies for adult patients with FD.

Trombose arterial recorrente em paciente com doença de Fabry: relato de caso / Recurrent arterial thrombosis in a patient with Fabry disease: case report

Resumo A doença de Fabry é definida como uma doença rara de depósito lisossomal ligada ao cromossomo X que apresenta sintomas multissistêmicos, incluindo comprometimento vascular com eventos trombóticos. Paciente do sexo feminino, 57 anos, com diagnóstico de doença de Fabry há 11 anos, apresentava hiperidrose, hipoacusia e angioqueratoma nas mãos. Na história patológica pregressa, relatou episódio de acidente vascular encefálico isquêmico prévio aos 40 anos de idade e trombose arterial crônica agudizada em membro inferior direito há 1 ano, a qual foi tratada por meio de angioplastia com uso de stent, apresentando melhora temporária e recente recidiva do quadro. Os eventos trombóticos se enquadram nos sintomas típicos da doença de Fabry, e são resultantes do depósito de globotriaosilceramida no endotélio vascular, implicando em um estado pró-trombótico, justificando a reincidência dos sintomas e da trombose arterial em membro inferior.

Abstract Fabry disease is a rare disease, defined as an X-linked lysosomal deposition disease that presents with multisystemic symptoms, including vascular impairment with thrombotic events. A 57-year-old female patient diagnosed with Fabry disease 11 years previously, presented with hyperhidrosis, hypoacusis, and angiokeratoma on the hands. Her previous pathological history included an episode of ischemic stroke before the age of 40 years and chronic acute thrombosis in the right lower limb, 1 year previously, which had been treated with stent angioplasty, with temporary improvement followed by recent relapse of the condition. Thrombotic events fit the typical symptoms of Fabry disease and are caused by deposition of globotriaosylceramide in the vascular endothelium, constituting a prothrombotic state and explaining the recurrence of symptoms and arterial thrombosis in the lower limb.

Case report: is low α-Gal enzyme activity sufficient to establish the diagnosis of Fabry disease? / Relato de caso: a diminuição da enzimaα-Gal l é suficiente para estabelecer o diagnóstico?

Abstract Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disease due to alpha-galactosidase A (α-Gal A) deficient activity which leads to the accumulation of glucoesphingolipids, such as globotriaosilceramide. There are over 700 known mutations of the enzyme gene, and most of them cause Fabry Disease. This case report describes a hemodialysis patient with a rare and controversial GLA gene mutation, the D313Y. The medecial investigation confirmed that D313Y is an alpha-galactosidase A sequence variant that causes pseudo deficient enzyme activity in plasma but not Fabry disease. Thus, clinical symptoms that prompted Fabry disease investigation could not be attributable to Fabry disease and therefore enzyme replacement therapy was not indicated.

Resumo Doença de Fabry (DF) é uma doença de depósito lisossômico ligada ao cromossomo X, causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidase A (α-Gal A) que leva ao acúmulo de glicoesfingolipídeos, principalmente globotriaosilceramide. Existem mais de 700 mutações conhecidas do gene da enzima, a maioria delas são causadoras de DF. Este relato de caso descreve sobre um paciente em hemodiálise com uma mutação do gene GLA rara e controversa, a D313Y. A investigação médica confirmou que D313Y é uma variante que leva à pseudodeficiência plasmática da enzima, mas não ocasiona DF. Assim, os sintomas clínicos que induziram a investigação da doença não devem ser atribuídos à DF e, portanto, não foi indicada a terapia de reposição enzimática.

Screening for Fabry Disease in Left Ventricular Hypertrophy: Documentation of a Novel Mutation / Rastreio de Doença de Fabry na Hipertrofia Ventricular Esquerda: Documentação de uma Nova Mutação

AbstractBackground:Fabry disease is a lysosomal storage disease caused by enzyme α-galactosidase A deficiency as a result of mutations in the GLA gene. Cardiac involvement is characterized by progressive left ventricular hypertrophy.Objective:To estimate the prevalence of Fabry disease in a population with left ventricular hypertrophy.Methods:The patients were assessed for the presence of left ventricular hypertrophy defined as a left ventricular mass index ≥ 96 g/m2 for women or ≥ 116 g/m2 for men. Severe aortic stenosis and arterial hypertension with mild left ventricular hypertrophy were exclusion criteria. All patients included were assessed for enzyme α-galactosidase A activity using dry spot testing. Genetic study was performed whenever the enzyme activity was decreased.Results:A total of 47 patients with a mean left ventricular mass index of 141.1 g/m2 (± 28.5; 99.2 to 228.5 g/m2] were included. Most of the patients were females (51.1%). Nine (19.1%) showed decreased α-galactosidase A activity, but only one positive genetic test − [GLA] c.785G>T; p.W262L (exon 5), a mutation not previously described in the literature. This clinical investigation was able to establish the association between the mutation and the clinical presentation.Conclusion:In a population of patients with left ventricular hypertrophy, we documented a Fabry disease prevalence of 2.1%. This novel case was defined in the sequence of a mutation of unknown meaning in the GLA gene with further pathogenicity study. Thus, this study permitted the definition of a novel causal mutation for Fabry disease - [GLA] c.785G>T; p.W262L (exon 5).

ResumoFundamento:A doença de Fabry é uma doença lisossomal de sobrecarga provocada pela deficiência da enzima α-galactosidase A como resultado de mutações no gene GLA. O envolvimento cardíaco carateriza-se por hipertrofia ventricular esquerda progressiva.Objetivo:Estimar a prevalência da doença de Fabry numa população com hipertrofia ventricular esquerda.Métodos:Os doentes foram avaliados para a presença de hipertrofia ventricular esquerda definida por massa do ventrículo esquerdo indexada como ≥ 96 g/m2 para mulheres ou ≥ 116 g/m2 para homens. Estenose aórtica severa e hipertensão arterial, com hipertrofia ventricular esquerda discreta, foram critério de exclusão. Todos os doentes incluídos foram avaliados para a atividade da enzima α-galactosidase A com testes de gota seca. No caso de atividade enzimática diminuída, realizava-se estudo genético.Resultados:Foram incluídos 47 doentes com uma média de massa indexada de 141,1 g/m2 (± 28,5; 99,2 a 228,5 g/m2]. A maioria (51,1%) dos doentes era do sexo feminino. Nove deles (19,1%) tinham diminuição da atividade da α-galactosidase A, mas apenas um teste genético foi positivo − [GLA] c.785G>T; p.W262L (éxon 5), uma mutação não descrita na literatura. O trabalho de investigação clínica permitiu estabelecer uma associação entre a mutação e a apresentação clínica.Conclusão:Em uma população de doentes com hipertrofia ventricular esquerda, documentamos uma prevalência de doença de Fabry de 2,1%. O novo caso foi definido na sequência de uma mutação de significado indeterminado no gene GLA com posterior estudo de patogenicidade. Este estudo permitiu, assim, definir uma nova mutação causal para doença de Fabry - [GLA] c.785G>T; p.W262L (éxon 5).

Prevalência da doença de fabry em pacientes portadores de doençarenal crônica submetidos à hemodiálise em Natal – RN / Prevalence of fabry disease in patients with chronic kidney disease onhemodialysis in Natal – RN, Brazil

Introdução: A Doença de Fabry é uma doença genética de depósito lisossômico caracterizada pela deficiência da enzima α-galactosidase A (ceramidatrihexosidase). Isso gera acúmulo de globotriaosilceramida (GL-3) no endotélio vascular, podendo ocasionar complicações renais, cardíacas ecerebrovasculares. Diante da terapia de reposição enzimática, torna-se essencial o diagnóstico desta doença, o que pode ser conseguido através de umrastreamento de pacientes em hemodiálise. Objetivos: O presente estudo objetivou determinar a prevalência da doença em pacientes portadores dedoença renal crônica em hemodiálise na cidade de Natal – RN, avaliando as principais co-morbidades associadas. Métodos: Foram selecionadosindivíduos do sexo masculino em hemodiálise, entre 18 e 65 anos, excluindo-se pacientes cuja etiologia da falência renal era: diabetes mellitus, lupuseritematoso sistêmico, nefropatia obstrutiva, pielonefrite crônica e doença renal policística. Uma amostra sanguínea foi coletada para avaliação da atividadeda α-galactosidase A em papel de filtro. Os pacientes com valores inferiores a 2,5μmol/L/h tiveram a atividade enzimática testada em leucócitos eresponderam a um questionário sobre as manifestações clínicas relacionadas. Resultados: Dos 191 pacientes, 16 (8,3%) cursaram com atividadeenzimática em papel de filtro inferior a 2,5μmol/L/h. Apenas um paciente (0,52%) apresentou dosagem da atividade enzimática em leucócitos inferior aovalor da normalidade, sendo compatível com Doença de Fabry. Não foram encontradas as manifestações típicas da doença neste paciente. Conclusão:Observou-se uma prevalência da Doença de Fabry de 0,52% dentre os pacientes estudados nos centros de hemodiálise de Natal – RN no ano de 2006.

Introduction: Fabry Disease is a genetic illness of lisosomic deposition characterized by the deficiency of the enzyme alpha-galactosidase A (ceramidetrihexosidase), generating an accumulation of globotriaosilceramide (GL-3) in the vascular endothelium, capable of leading to renal, cardiac andcerebrovascular complications. Faced with the therapeutic possibility of enzymatic supplementation, the diagnosis of this disease becomes essential, andcan be achieved through the screening of hemodialysis patients. Aims: The present study aimed at determining the prevalence of Fabry Disease in patientswith chronic kidney disease undergoing hemodialysis in the city of Natal, Rio Grande do Norte, Brazil, evaluating the main associated comorbidities.Methods: The sample consisted of male subjects between 18 and 65 years of age, undergoing hemodialysis, excluding patients whose etiology of renalfailure was diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, obstructive nephropathy, chronic pyelonephritis, or polycystic kidney disease. A blood samplewas collected for an evaluation of alpha-galactosidase A activity in filter paper. Patients with values inferior to 2.5 μmol/L/h had their enzymatic activity testedin leukocytes, and a questionnaire about related clinical manifestations was applied. Results: From 191 patients, 16 (8.3%) had an enzymatic activity infilter paper inferior to 2.5 μmol/L/h. Only one patient (0.52%) exhibited a level of enzymatic activity in leukocytes inferior to the normal value, compatible withFabry Disease. The typical manifestations of the disease were not found in this case. Conclusion: A prevalence of Fabry Disease of 0.52% was observedamong patients studied in hemodialysis centers in Natal in 2006.

Determinación de la actividad de alfa-galactosidasa en saliva y su relación con la experiencia de caries dental / Alfa-galactosidase activity in saliva and its relation to dental caries experience

El proceso de colonización depende del mecanismo de adherencia que utilicen las bacterias a la película dental, uno de los principales mecanismos de interacción es la interacción con ligandos de naturaleza sacarídica presentes en las glicoproteínas de la película adquirida. Algunas de las bacterias más relacionadas con el evento cariogénico como el St.mutans han mostrado presencia de lectinas para residuos de galactosa. La expresión de estos residuos de galactosa en la película adquirida puede verse modulada por la presencia en saliva de enzimas como la galactosidasa. En base a esto se procedió a evaluar la relación de la experiencia de caries dental con la actividad de la enzima galactosidasa en saliva. Muestras de 26 niños entre 4 y 18 años con diferente experiencia de caries (alta o baja) fueron procesadas mediante método indirecto con el disacárido melibiosa como sustrato y la lectina jacalina como lectora de los residuos de galactosas. Los resultados muestran una relación entre la alta actividad de la enzima galactosidasa en saliva y la baja experiencia de caries dental para dientes permanentes. No se encontró asociación para dientes deciduos.

Considerable evidence indicates that oral streptococci may interact with salivary components in a highly specific manner. Since a galactosa specific lectin has been indentified in St.mutans, it might be tought that alfa-galactosidase enzyme could modulate attachmentof galactose residues to the acquired pellicle, interferring with bacterial adsortion. Our purpose was to search for possible association between alfa-galactosidaseactivity and dentalcaries experience. 26 samples of 4 to 18 years old children with different dental caries experience levels were processed. Alfa-galactosidase activity was detected using a specific idirect method with melibiose as a sustrate and jacalin lectin was used to bind terminal galactoses. Results showed relation between high -galactosidase activity and low caries experience for permanent teeth. No relation was found for primary teeth.